Kynurénine, une voie enzymatique stressante ?

La régulation liée au stress par la voie de la kynurénine revêt une importance pour les troubles neuropsychiatriques et neurodégénératifs.

La voie de la kynurénine (KP), qui s’active en période de stress et d’infection, a été impliquée dans la physiopathologie des troubles neurodégénératifs et psychiatriques.

L’activation de cette voie du métabolisme du tryptophane entraîne la production de métabolites neuroactifs susceptibles d’interférer avec le fonctionnement neuronal normal, ce qui peut contribuer à une transmission neuronale perturbée et à l’apparition de symptômes associés à ces troubles cérébraux.

Cette revue étudie le rôle de la kynurénine dans divers troubles neurologiques, en examinant les découvertes récentes in vitro, in vivo et cliniques, et met en évidence les données indiquant que l’enzyme constitue une cible thérapeutique potentielle dans les troubles neuropsychiatriques, neurodégénératifs et liés au stress.

Comment fonctionne la kynurénine ?

Pour démontrer son fonctionnement, un groupe de chercheurs a travaillé avec des rongeurs, soumis dans certaines situations à une procédure de stress léger ou chronique.

Ces procédures entraînent systématiquement des altérations périphériques et cérébrales de la voie de la kynurénine (KP).

• La présente étude a vérifié si les perturbations de cette voie étaient associées à des différences dans les comportements de type anxieux et dépressif chez des rongeurs stressés et non stressés
• Dans le cadre de l’expérience, les deux groupes ont été soumis au test du labyrinthe en croix surélevé et au test de nage forcée.

À l’issue des tests, des analyses biologiques ont été réalisées afin de quantifier les métabolites du tryptophane (TRP), de la sérotonine (5-HT) et de la tryptophane-kynurénine (KYN) dans deux structures « corticolimbiques » impliquées dans la régulation de l’humeur (cortex cingulaire = CC ; amygdale = AMY).

Cette étude a démontré qu’une proportion périphérique élevée de KYN / TRP (dans les poumons) était corrélée à l’ampleur des phénotypes de type anxiodépressif uniquement chez les rongeurs stressés.

Ces résultats suggèrent qu’un taux périphérique élevé de kynurénine pourrait être à l’origine de changements biochimiques cérébraux et pourrait, par conséquent, participer à la modulation du comportement induit par le stress chronique. Il s’agit sans aucun doute d’une voie dont la modulation joue un rôle crucial dans l’humeur.

Quel est le rôle du tryptophane ?

Le tryptophane est un acide aminé essentiel d’origine alimentaire, nécessaire à la synthèse des protéines, mais il sert également de précurseur à la sérotonine.

Cependant, outre ces fonctions biologiques, le tryptophane sert également de précurseur à la voie de la kynurénine, qui produit des métabolites neurotoxiques (acide quinolinique) et neuroprotecteurs (acide kynurénique).

Il a été démontré que les hormones glucocorticoïdes et les médiateurs inflammatoires, tous deux augmentés par le stress, orientent le tryptophane vers la voie de la kynurénine et l’éloignent de la synthèse de la sérotonine.

Bien que peu de données publiées portent sur les effets du stress sur les enzymes qui régulent cette voie dans différentes régions du cerveau, des modifications dépendant du temps ont été observées au niveau des enzymes intervenant dans le métabolisme de la kynurénine, notamment celles impliquées dans la production d’acide quinolinique, au sein de l’amygdale, de l’hypothalamus et du cortex préfrontal médian, sans changement dans l’hippocampe.

Ces différences régionales peuvent fournir une perspective mécanistique sur les processus qui se dérégulent de manière chronique dans les troubles associés au stress.

Sources

• Pharmacology Biochemistry and Behavior – 2011 : Evidence for a Key Role of the Peripheral Kynurenine Pathway in the Modulation of Anxiety- And Depression-Like Behaviours in Mice: Focus on Individual Differences
• Hindavi Research – 2016 : The Many Faces of Stress: Implications for Neuropsychiatric Disorders